老年性痴呆

老年性痴呆(Alzheimer,AD),是一种慢性的大脑退行性变性疾病。临床表现为进行性远近的记忆力障碍,分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊,最后死亡肺炎或尿路感染。

其病因至今不明,具有特征性神经病理和神经化学改变,常渐起病,起病可在老年前期,但老年期的发病率更高。在65岁以前起病的类型常有痴呆家族史,病情进展较快,有明显颞叶和顶叶损害的特征,包括失语、失用等,锥体系症状也较多。65岁以后起病者病情进展较慢,以广泛高级皮层功能障碍(即记忆障碍)为主要特征,脑部特征病理为神经元数量显著减少。

AD可延续20年,早期或轻度9年,中期或中度5年,恶化6年,给个人、家庭、神经带来深重的负担和痛苦。在西方国家AD是继心脏病、肿瘤和中风之后,排在第四位的导致死亡的疾病。迄今尚无有效抗痴呆的药物治疗。

**病因
**AD的病因复杂,其发生为多种因素相互作用的结果。近年来国内外大量严重的重点集中在遗传学、神经递质学说、病毒感染及免疫学等方面。 (一)遗传因素 AD具有家族聚集性,约20%的患者有阳性家族史,其一级亲属有很大的患病危险性。 (二)神经递质学说 与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质,其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因。神经药理学研究证实,AD患者有大脑皮质和海马部位乙酰胆碱转移酶活性降低,直接影响了乙酰胆碱的合成和胆碱能系统的功能。此外,AD无患者生长抑素、促肾上腺皮质释放因子及去甲肾上腺素均明显减少,多巴胺羟化酶活性均显著降低。 (三)病毒感染 实验证明,使羊脑组织变形的病毒接种于小白鼠脑内可出现典型的老年斑。体外实验显示,疱疹病毒感染能使嗜铬细胞PC12 细胞乙酰胆碱转移酶水平降低。提示病毒感染可能是本病的原因之一。 (四)金属作用 部分AD患者脑内铝浓度可达正常脑的10—30倍,老年斑(SP)核心中有铝沉积、偷袭致痴呆时亦可见脑铝增多,因此,推测铝与痴呆有关。但铝是痴呆的原因抑或结果尚不十分清楚。 (五)免疫功能紊乱,自由基损伤免疫功能紊乱,自由基损伤等均有与AD的发病有关。AD的脑反应性抗体比对照组高20%,说明本病患者的自身抗体含量增加,可能对神经元的消失和衰老起作用。

病理生理 (一) 脑标本的肉眼观察 AD脑标本的肉眼观察变异很大,可呈弥漫性或局限性、对称性或非对称性、明显或不明显的大脑萎缩。中度以上的脑萎缩可表现为脑沟变深、脑回变窄。

(二) 病理组织学改变 老年性痴呆的神经组织学特点为复合性表现分布于大脑皮质、还皮质下结构及基底内。老年斑(SP)和神经元纤维缠结(NFT)是老年性痴呆的特征性病理改变,颗粒空泡变性(GD)、平野小体(HB)和神经元减少分别可出现在正常老年人和其他变性病的脑中,但其数量要少得多。老年斑又称轴索斑是老年性痴呆的特征并病变之一。它是神经细胞外的斑块状沉积。可以通过镀银或免疫组化反对显示,其核心含有蛋粉样肽,并围绕变性的轴索、树突突起、类淀粉纤维和胶质细胞及其突起。神经元纤维缠结为第二个特征性组织学该是由异常细胞骨架组成的神经元内包涵体(其构形随神经元的形状不同而不同),在锥体细胞中呈火舌样,而在脑干神经元中呈线球样改变。

电子显微镜下,NFT是由配对残绕的螺旋丝和15nm的直丝组成,颗粒空泡变性是海马锥体神经元细胞质内的一种异常结构,由一个或多个直径3.5μm的空泡组成,每个空泡的中心都有1个颗粒。平野小体在HE染色切片中呈突出的桃红色,均质状定位在海马锥体细胞的细胞质中,横切面呈圆形,纵切面上呈索梭形状,且随年龄的增加而增加。海马的神经元减少最严重神经元受累平均达47%,HI区锥体细胞的主要减少40%,而终板和H2区很少受影响。

临床表现 本病女性多于男性(约1.5-2:1)。多缓起病,难以确定病期,待痴呆明显而就诊时,常已在发病后1至2年半以上。有关资料指出,病期5年以内者占70.6%;5年以上者占29.4%。 1.智力衰退 最初,常为衰老加速恶化,短期内出现思维迟缓、粘滞与僵化,自我中心更甚,情绪不易控制,注意力不集中,迂赘,做事马虎。不出数载,便出现恶性型遗忘,由偶尔遗忘发展成经常遗忘,由遗忘近事而进展到远事,由遗忘事件的细节而涉及到事件本身。即刻回忆严重受损,几小时甚至数分钟前发生的事都无法回忆,以致时间记忆幅度缩短。最终可严重到连其姓名、生日及家庭人口都完全遗忘,好象生活在童年时代一样,并常伴计算力减退。在记忆缺损的同时,又可出现定向障碍。如出门后不认识回家路线;赴厕完毕,就找不到所睡的病床等。联想困难,理解力减退,判断力差。起初表现为工作毫无计划性与创造性,继则连原来熟悉的工作都无法完成。例如,名厨师竟掌握不了火侯与佐料的配用,烹调的菜肴非生即焦,非淡即咸,无法进口。严重时,连他人言谈都无法理解,令其脱衣则张口,令其伸手则久站不动。 2.行为改变
行为先见幼稚苯拙,常进行无效劳动,其后可有无目的性劳动。例如翻箱倒柜,乱放东西,忙忙碌碌,不知所为;爱藏废物,视作珍宝,怕被盗窃;不注意个人卫生习惯,衣脏不洗,晨起不漱,有时出现悖理与妨碍公共秩序的行为,影响治安。也有动作日渐少,端坐一隅,呆若木鸡。晚期均行动不能,卧床不起,两便失禁,生活全无处理能力,形拟植物状态。据统计,60%一般在入院后6个月内死亡,80%在入院后18个月内死亡,死亡原因主要为继发性感染。 3.情感障碍 起初,情感可较幼稚,或呈童样欣快,情绪易激惹。嗣后表情呆板,情感迟钝。 4.局灶症状 在本病病程中,偶可出现局灶症状。如损害新皮质区最早并最多出现的命名性失语,也可有其他形式失语,以及各种失用、失认、失算症,最终认识能力可全部丧失。 5.外貌改变 老年性痴呆患者外貌衰老,常显得老态龙钟,满头白发,齿落嘴瘪,角膜有老年环。瞳孔对光反应偶见迟钝。感觉器官功能减退,生理反射迟钝,躯体弯曲,行走不稳,步态蹒跚,体重减轻,肌肉废用性萎缩,不自主摇头,口齿含糊,口涎外溢,手指震颤及书写困难等。6.实验室检查 多无明显改变。脑电图可见非特异性的弥漫性慢波,α波节律变慢、波幅变低;严重者,双侧可同步发放0.5c/s的尖波。脑血流图示,大脑皮质的局部脑血流量减少,脑氧代谢率下降。CT扫描或MRI常显示不同程度的脑室扩大和皮质萎缩、脑沟变宽。

多数学者根据临床症状将本病分为四型:①单纯型:最常见,以上述痴呆症状为主。②抑郁症:常表现为对自己身体过分关心,而情绪低落。③躁狂——夸大型或称早发型(prsyophrenia):言语初为冗长,夸夸其谈,情绪兴奋,常伴虚构与夸大,但晚期可转为内容贫乏与重复,最终只能讲些单调而令人费解的单字。④幻觉妄想型:Paxa л bcknn称半数以上的本病患者具有各种妄想,最多见者为继发于记忆缺损的损失妄想,其次为嫉妒、疑病、影响、被害、夸大及诉讼等妄想,大多数妄想不固定,内容贫乏,片断,但尚接近现实。

诊断 AD的诊断首先必须认识AD的临床症状,详细询问病史,其次进行仔细的精神状态和神经系统检查。 1993年我国制订的诊断标准如下: ⑴智力检测证实痴呆;⑵至少有2项识别功能障碍;⑶记忆及识别障碍进行性加重;⑷无意识障碍;⑸40-90岁起病;⑹无其它躯体或脑部疾病能解释上述病情。 支持条件:⑴进行性加重的失语、失用、失认;⑵日常生活及行为障碍;⑶家族中有相似患者;⑷脑脊液正常,脑电图无特异改变,CT有脑萎缩,且进行性加重。 AD病理诊断指标比较明确:⑴<60岁痴呆者,脑活栓组织中应有大量SP(≧15个/10个低倍视野)和NFT;⑵>70岁痴呆者,脑组织中仅见SP,而无NFT者,其SP必须甚多;⑶脑组织中仅有NFT者,只符合拳击痴呆诊断,不诊断痴呆;⑷痴呆脑组织中无SP或NFT者,应考虑其他原因。

无论如何,痴呆临床误诊率尚很高(>15%),尤其是早期诊断,困难较大。CT/MRI具有诊断价值。正电子放射成像技术(PET)研究应用正受到重视。

鉴别诊断 1.血管性痴呆,起病迅速,阶梯式进展,智力非全面障碍,记忆障碍明显,情绪易波动,人格改变不明显,有明显的脑局灶体征,多有高血压及卒中史。CT或MRI检查发现有多发生脑梗塞,总体积达50ml以上,或多发性腔隙性脑梗塞,多位于丘脑及额颞叶,或有皮质下动脉硬化性脑病表现。脑电地形图显示两侧非对称性的弥漫性慢波功率增强,α波功率正常。脑脊液中GuZu-SOD活性不高,胆碱脂酶活性不低,这些与老年性痴呆均不相同。

正压性脑积水:痴呆发展较快,颅内压不高,双下肢步态失调,走路不稳,尿失禁,CT或MRI示脑室扩大显著,皮质萎缩不明显。

治疗 (一)一般治疗 AD患者常伴有躯体疾病,而且病程中又可出现新的认知功能障损害和精神症状,涉及到精神科、神经科、内科各学科等多学科治疗。应细致、定期地观察病人,对有明显幻觉、妄想等危险行为者,应及时住院治疗,对生活不能自理的晚期病人应建议注相关医院,同时应向其家属普及安全和护理知识。应限制外出或陪伴外出。饮食中补充富含卵磷脂、维生素A、维生素E、锌、硒等微量元素的事物,限制铝的摄入等。 (二)药物治疗治疗原则:治疗行为异常,治疗AD的基本症状减缓AD进展速度,延缓AD的发生。 1、神经递质有关的药物 (1)胆碱能药物:现代研究认为中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切,乙酰胆碱为促进学习记忆的神经递质。M—胆碱能突触为记忆基础。胆碱能神经元的退化被认为是造成痴呆的重要病理因素。 胆碱酯酶抑制剂:是AD治疗过程中使用最多、历史最久的一类药物。通常只适用轻、中度AD无患者,因此其疗效依赖于胆碱神经元的完整程度。此类药物有他克林(10—40mg,3/d,疗程3个月以上)、Donepezil(Aricept,E2030),石杉碱甲(哈伯因)、加兰他敏、ENA—713、美曲丰等。
作用于胆碱能受体的药物:随着病情的发展,能释放乙酰胆碱的神经元越来越少,而在整个病程中突触后膜霉蕈碱样受体(M受体)的数目变化不大。M受体激动剂:可能通过调节正常淀粉样前体蛋白的形成过程,而减缓AD患者大脑神经元的变形过程。常用药物有萘必西坦、SR—46559A、AF102B等。受体激动剂:能促进但时记忆中刺激信息的处理过程,降低记忆损害,而且还能促进记忆保持。常用药有烟碱ABT—418等。 (2)非胆碱能药物:老年脑功能衰退的原因还与其他神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5—羟色胺、γ—氨基丁酸、神经肽等的失衡有关。此类药物有司来吉兰、利诺吡啶等。 2、脑细胞代谢激活剂 此类药物的作用机制是:①增强神经传递②调节离子流,增加钙化、钠向神经元的内流,减少钾外流③影响载体介导的离子转运。常用药物有吡拉西坦(脑复康)、茴拉西坦(三乐喜)等。 3、脑血循环促进剂 脑组织对氧及能量的需求量很大,且无储备功能。有学者的研究表明,AD与动脉血栓密切相关,动脉粥样硬化越严重的病人,患AD的可能性越大。同时,AD病人出现动脉粥样硬化的比例也大大高于正常人。(1)麦角碱类:氢麦角碱:直接作用于DA和5—HT受体,降低脑血管阻力,增强突触前神经末梢释放递质与对突触后受体的刺激作用,改善突触神经传递功能。脑通:增强脑细胞能量的新陈代谢,增加氧和葡萄糖的利用,改善智能障碍,促进DA的转换,刺激神经传导,增强蛋白质的合成,改善学习和记忆能力等。(2)其他:都可喜:提高脑动脉血氧含量,增加脑动脉血氧分压和血氧饱和度,改善大脑微循环状态。素高捷疗:能促进缺血状态下脑细胞线粒体的呼吸,提高ATP的产生,激活脑组织功能及网状内皮系统的功能。银杏叶提取物:提高脑缺氧的耐受性,增加大脑能量的代谢,清除自由基等。 4、钙离子拮抗剂 脑细胞钙代谢失衡与老化的关系已引起广泛注意和重视。在含有神经元纤维缠结的脑细胞核来源于AD病人的成纤维细胞,均可见得钙的堆积。常用药物有:①尼莫地平:能选择性地抗樟脑血管,增加脑血流量。在神经元中具有强的钙拮抗作用,促进受伤神经元的再生,改善学习和记忆能力。剂量为120—180mg/d。②盐酸氟桂利嗪(西比灵):能选择性地抗樟脑血管,增加脑血流量,从而预防缺血、缺氧引起神经细胞内钙离子增多所致的细胞损害。 5、神经营养因子 是耙组织分泌的特异性蛋白分子,有促进和维持神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用,但不刺激细胞分裂。目前严重比较深入的药物有神经生长因子、脑源性神经营养因子等。 6、抗氧化剂 衰老过程中,脑组织物质和能量代谢异常导致大量自由基产生。AD病人尸检发现,脑组织中自由基生成增加,脂质严重过氧化,线粒体的DNA明显受损。另外,沉积在AD病人脑中的β—淀粉样蛋白通过对血管的氧化性损伤可导致神经变性作用。常用的抗氧化剂有维生素E、司来吉林等,长期服用能延缓AD的发展过程。 7、雌激素 美国的一项研究发现,雌激素替代疗法可以明显延缓AD的发射,但其作用机理尚不清楚。能否推荐雌激素疗法用以延缓或防止AD,尚须进行前瞻性临床试验,以期了解雌激素的剂量和用药时间,以及对老年绝经后妇女的安全性。 8、中医 自古就有文献记载一般多从脑、心肾等不同脏腑及气、血、痰、瘀、火、郁等病机论治。近年日本对AD病人应用当归芍药散、钩藤散及黄连解毒汤等从郁、风、热、毒等角度进行研究,认为AD有一定改善学习记忆功效。 (三)其他疗法 1、3R智力激发法 1R:往事回忆——用过去事件和相关物体通过回忆激发记忆;2R:实物定位——激发老年痴呆者对于其有关的时间、地点、人物、环境的记忆;3R:再激发——通过讨论思考和推论激发病人智力和认智能力。 2、球体涂色法 直径20cm的圆球被曲波线划成6个区,涂红、黄、蓝三种颜色,不能相邻的两个或几个区均涂一种颜色,不限时间。 3、血管弱激光照射法 He—Ne激光(λ=832.8nm)≤输出5mV,通常1.0—2.5mV,可善由衰老所致的多系统失调,使神经递质、生物胺类受体功能得以恢复。 4、亮光疗法 用于治疗AD患者的睡眠与行为障碍。AD患者的睡眠觉醒节律破碎而零乱,白天睡眠时间增多,夜间睡眠时间减少。方法:每天上午9—11时,采用3000—5000LX的全光谱荧光灯照射,灯距1m,持续4周,可提高警觉水平,减少白天睡眠时间,使夜间睡眠得以整合,减少引起的异常行动。

(四)并发症的治疗 维持水电解质平衡,防治感染,心衰及各种代谢障碍,加强营养,尽量排除能损害脑功能的任何原因。精神方面并发症可以抗抑郁、抗焦虑、镇静剂其他抗精神药物治疗。行为障碍的治疗主要是避免抑郁、焦虑及激怒。并可运用心理治疗,体育疗法、社会活动,定向治疗(熟悉数字、时刻表、日历等)和音乐疗法。